Limonen w medycznej marihuanie: szesnaście odmian z wykazu i dwa badania na gryzoniach

Czym jest limonen i gdzie występuje poza konopiami?

Limonen to węglowodór o wzorze C10H16 i masie cząsteczkowej 136,23, opisany w bazie PubChem pod numerem 22311. Konopie nie są jego macierzystą rośliną ani jedynym miejscem występowania: ten sam związek nadaje zapach skórce owoców cytrusowych, olejkowi kminkowemu i igliwiu drzew iglastych rosnących w Polsce.

Nazwa systematyczna brzmi 1-methyl-4-prop-1-en-2-ylcyclohexene, a piśmiennictwo chemiczne posługuje się skrótami d-limonen oraz l-limonen, bo związek występuje naturalnie w obu odmianach optycznych. Zbiór Hazardous Substances Data Bank, udostępniany przez PubChem, wylicza go w olejkach z pomarańczy, cytryny, grejpfruta, kminku, kopru, bergamotki oraz w obu miętach: pieprzowej i zielonej. Ta sama pozycja wymienia rośliny wydzielające go do powietrza, wśród nich sosnę zwyczajną, jodłę, jałowiec pospolity, cyprys i żywotnik zachodni. Zapach kwitowany jest tam jednym określeniem: przyjemny cytrynowy.

Skąd pochodzą te opisy, ma znaczenie dla tego, co wolno o limonenie napisać. Wartości fizykochemiczne, którymi dysponujemy, wzięły się ze zbiorów bezpieczeństwa chemicznego i toksykologii przemysłowej: CAMEO Chemicals, Hazardous Substances Data Bank oraz zestawienia OSHA. Żaden z nich nie powstał po to, żeby opisać wdychanie tego związku razem z parą z suszu konopnego. Gdy opis odmiany wymienia limonen wśród składników, mówi o chemii rośliny, nie o przebiegu leczenia. Rozróżnienie to wraca w każdej sekcji poniżej, bo bez niego strona o terpenie zamienia się w obietnicę.

Po jakim czasie limonen dociera do organizmu i jak długo w nim zostaje?

Nie wiadomo. Nikt nie zmierzył, ile limonenu z konopnej pary trafia do krwi ani jak długo tam zostaje, więc uczciwa odpowiedź brzmi: dla samego związku takich danych nie ma. Podać da się natomiast przebieg zależny od drogi podania całego surowca oraz temperaturę wrzenia czystej substancji.

Droga podania rozstrzyga o przebiegu bardziej niż sama odmiana. Po waporyzacji substancja przechodzi z płuc do krwi niemal natychmiast, więc pierwsze odczucia pojawiają się po kilku minutach, nasilenie rośnie jeszcze przez kilkanaście do trzydziestu minut, a całość mija w ciągu dwóch do czterech godzin. Po połknięciu surowiec pokonuje najpierw jelito i wątrobę, więc na pierwsze odczucia czeka się od pół godziny do dwóch, a epizod ciągnie się sześć, niekiedy osiem godzin. Stąd bierze się najczęstsza pomyłka przy podaniu doustnym: kto uzna po trzydziestu minutach, że nic się nie dzieje, i dobierze porcję, dostanie obie dawki naraz. Powyższe przedziały opisują drogę podania, nie tę odmianę; badania farmakokinetycznego dla pojedynczego kultywaru nie opublikowano.

Czysty limonen wrze w okolicy 177,8 stopnia Celsjusza. Wartość wzięła się z przeliczenia zapisu 352 stopni Fahrenheita przy ciśnieniu 760 mmHg, opatrzonego w źródle odsyłaczem do US Coast Guard z 1999 roku; drugi zapis w tym samym zbiorze mówi o przedziale 175-176 stopni. Obie liczby dotyczą warunków bliskich atmosferycznym, więc dają się ze sobą zestawiać. Dla limonenu nie ma w naszych danych ani jednego pomiaru wykonanego pod obniżonym ciśnieniem, co odróżnia go od kariofilenu oraz humulenu: tam takie zapisy stoją i wtedy wartości nie wolno porównywać wprost z pomiarem pokojowym.

Żadna z tych liczb nie opisuje urządzenia. Wrzenie dotyczy substancji czystej pod znanym ciśnieniem, a w komorze waporyzatora leży rozdrobniona roślina, w której limonen jest drobnym składnikiem mieszaniny. Nastaw ani sposobu przyjmowania nie podajemy nigdzie na tej stronie i wyprowadzić ich z powyższych wartości się nie da.

Co badania wykazały o działaniu limonenu?

Dwie prace, obie na gryzoniach. Pierwsza opisała zwiotczenie mięśni oraz wydłużenie snu u myszy po podaniu dootrzewnowym, druga zmniejszenie obrzęku i reakcji bólowych u szczurów oraz myszy. W bazie dowodowej całego klastra leżą dwadzieścia dwie prace i ludzi nie objęła żadna z nich.

Model badania jest tutaj treścią, nie przypisem drobnym drukiem. Starsza z prac wprowadzała substancję myszom przez zastrzyk do jamy brzusznej, czyli drogą niemającą nic wspólnego z wdychaniem. Nowsza łączyła obrzęk łapy u szczura z testem formalinowym u myszy i wskazywała szlak sygnałowy, a nie odczucie pacjenta. Przełożenie takiego wyniku na człowieka byłoby nadużyciem i tutaj go nie ma.

Widać też proporcje w całym zbiorze. Dwadzieścia dwie prace rozkładają się na jedenaście terpenów, a udziału człowieka nie odnotowała ani jedna. Dwie w ogóle nie dotyczą ssaka: jedna opisuje transgeniczny rzodkiewnik wraz z mszycą, druga jest przeglądem piśmiennictwa owadziego. Kilka kolejnych prowadzono na hodowlach komórkowych. Dla limonenu obie pozycje są zwierzęce, więc górna granica tego, co wolno stąd wyprowadzić, biegnie na poziomie gryzonia.

Taki zbiór wygląda ubogo dopiero wtedy, gdy porówna się go z tym, co o terpenach pisze się w internecie. Konkurencyjne opisy odmian powtarzają na każdej podstronie tę samą ogólną bibliografię i nie wskazują ani jednej pracy, którą dałoby się sprawdzić. Powyższa tabela podaje autorów, czasopismo, rok oraz numer w rejestrze publikacji, więc każdy może zweryfikować, czy wynik brzmi tak, jak go tu streszczono. Wskazanie dwóch prac, które faktycznie istnieją, mówi o stanie wiedzy więcej niż lista kilkudziesięciu pozycji dobranych bez związku ze zdaniem, które mają poprzeć.

Czego o limonenie nie wykazano?

Najwięcej. U ludzi nie wykazano niczego, bo człowieka nie objęła żadna praca z tego zbioru, a u zwierząt jedyny dostępny wynik z testu lękowego poszedł w stronę odwrotną do tej, którą powtarzają opisy handlowe. Poniższe zdanie pochodzi z bazy dowodowej projektu i stoi tu w brzmieniu oryginalnym.

Nie wykazano działania przeciwlękowego limonenu u ludzi. Nie wykazano też, żeby izolowany limonen działał przeciwlękowo u zwierząt; jedyne dostępne dane z testu podwyższonego labiryntu krzyżowego pokazały u myszy efekt odwrotny, obniżający liczbę wejść do otwartych ramion już przy niskiej dawce.

Rozwińmy je, bo łatwo je przeczytać za szybko. Test podwyższonego labiryntu krzyżowego mierzy u gryzonia gotowość do wejścia w ramię otwarte, czyli w miejsce bardziej odsłonięte. Zwierzę spokojniejsze wchodzi tam częściej. Myszy po limonenie wchodziły tam rzadziej, i to już przy najniższej z badanych dawek. Autorzy nazwali efekt anksjogennym, czyli lękotwórczym. Nie jest to zatem sam brak dowodu na działanie przeciwlękowe, lecz wynik wskazujący przeciwnie, w jednym modelu zwierzęcym.

Poza tym nie wykazano trzech rzeczy, o które pyta się najczęściej. Po pierwsze, nikt nie zbadał, ile limonenu przechodzi do wdychanej pary ani czy wynikająca stąd dawka ma cokolwiek wspólnego z dawkami wstrzykiwanymi gryzoniom. Po drugie, dla pojedynczego kultywaru nie opublikowano badania, więc żadna z odmian wymienionych niżej nie ma własnego wyniku. Po trzecie, nie wykazano, żeby terpen oznaczony w wykazie jako wiodący zapowiadał cokolwiek na temat przebiegu leczenia.

Opisy odmian krążące po sieci rzadko stawiają tę granicę i zwykle poprzestają na ogólnej bibliografii. Tutaj granica dowodu jest częścią treści, bo bez niej zostaje sugestia, że skład zapachowy rośliny mówi coś o skutku terapeutycznym.

Jakie działania niepożądane zgłaszano po limonenie?

Żadnych przypisanych temu związkowi. Zgłoszenia zbiera się dla produktu leczniczego z konkretną serią, nie dla pojedynczego terpenu, więc zestawienia objawów po limonenie z konopnej pary po prostu nie ma. To, co o jego szkodliwości wiadomo, pochodzi z kosmetyków oraz z kontaktu ze skórą.

Zgłoszenia o działaniach niepożądanych zbiera się dla produktu leczniczego z numerem serii, a nie dla nazwy odmiany, więc poniższe dotyczy suszu konopnego jako grupy surowców. Powtarzają się przede wszystkim suchość w jamie ustnej, przekrwienie oczu oraz przyspieszenie akcji serca. Rzadziej opisywane są zawroty głowy przy szybkiej pionizacji, ospałość w ciągu dnia i przejściowe pogorszenie pamięci świeżej, a także niepokój nasilający się wraz z dawką. Osobną sprawą są leki przyjmowane równolegle, zwłaszcza uspokajające i wpływające na krzepnięcie: ich ocena wymaga znajomości całej listy preparatów, nie opisu rośliny. Częstości tych objawów nie podajemy liczbowo, bo publiczne zestawienia dla suszu konopnego w Polsce nie rozdzielają ich na poszczególne produkty.

Dla samego limonenu istnieje jednak trop z zupełnie innej dziedziny. Prawo kosmetyczne Unii Europejskiej wymienia go z nazwy wśród substancji zapachowych, które po przekroczeniu progów stężenia trzeba osobno wskazać w składzie produktu, a przy okazji ogranicza jego liczbę nadtlenkową poniżej dwudziestu milimoli na litr. Ograniczenie celuje w limonen utleniony, bo uczulają skórę produkty jego utleniania, nie związek świeży.

Trop ten opisuje jednak kosmetyk i kontakt ze skórą, a nie wdychanie pary z surowca aptecznego. Nie da się z niego wyprowadzić ani częstości podrażnień dróg oddechowych, ani progu, powyżej którego para zaczyna drażnić. Terpeny w wysokich stężeniach bywają drażniące dla dróg oddechowych oraz dla skóry i zdanie to jest dokładnie tak ogólne, na ile pozwalają dane. Konkretów dla limonenu podanego drogą wziewną w tym zbiorze nie ma, a udawanie, że są, byłoby najgorszą przysługą dla czytelnika.

Które odmiany z polskiego wykazu aptecznego mają limonen jako wiodący?

Szesnaście z osiemdziesięciu pięciu kultywarów opisanych w tym klastrze. Stoi za nimi osiemnaście pozycji rejestrowych siedmiu wytwórców. Piętnaście odmian dostarcza jeden wytwórca, a jedynie Mac 1 pochodzi od dwóch. Wykaz przypisuje każdej pozycji jeden terpen wiodący, więc poniższa lista jest listą etykiet, nie pomiarów.

Rozkład wytwórców równy nie jest. Cantourage figuruje przy czterech odmianach z tej listy, S-LAB przy trzech, Aurora przy trzech i Canopy Growth również przy trzech, Four 20 Pharma przy dwóch, a Cosma oraz Synoptis Pharma po jednej. Suma tych wskazań daje siedemnaście, czyli o jedno więcej niż nazw, bo Mac 1 dostarczają dwaj wytwórcy naraz. Po dwie pozycje rejestrowe mają zaś Mac 1 oraz Kush Mints, a pozostałe czternaście odmian po jednej, co razem daje osiemnaście pozycji.

Zestaw ten zmienia się w czasie i nie jest to zastrzeżenie na wyrost. Pozwolenia mają swój termin ważności, wytwórcy wycofują serie i wprowadzają nowe, a apteka zamawia to, co akurat leży w hurtowni. Bieżący stan pozycji wraz z dostępnością prowadzimy osobno, w przeglądzie odmian dostępnych w polskich aptekach. Sam susz konopny jest surowcem farmaceutycznym wydawanym z przepisu lekarza w kategorii Rpw, więc obecność nazwy na powyższej liście nie mówi nic o tym, czy odmiana jest dla kogoś odpowiednia.

Dlaczego bazy profilowe wymieniają limonen przy sześćdziesięciu czterech odmianach, a wykaz przy szesnastu?

Bo odpowiadają na dwa różne pytania. Wykaz apteczny wskazuje jeden terpen wiodący na pozycję rejestrową, a bazy profilowe wyliczają wszystkie związki opisane dla odmiany. Wiodący jest limonen u szesnastu kultywarów, natomiast w składzie stoi u sześćdziesięciu czterech z osiemdziesięciu pięciu. Zlanie tych list dałoby liczbę bez znaczenia.

Same bazy profilowe też nie mówią jednym głosem. Pośród owych sześćdziesięciu czterech odmian oba źródła opisują skład zgodnie zaledwie w dwóch przypadkach, rozchodzą się w dziewiętnastu, a czterdzieści trzy pozycje opierają się na jednym źródle. Przy dziewięciu odmianach limonen widnieje wyłącznie u budcare.pl i nie ma go u medweed.pl, a przy jednej, Northern Berry, jest odwrotnie. Usterka pobrania to nie jest, tylko stan rynku opisów.

Stąd bierze się reguła, wedle której nie zobaczysz tu udziałów przy nazwach związków. Baza budcare.pl stawia przy każdym z nich liczbę wyglądającą na udział, tyle że mianownik pozostaje nieznany. Dla pozycji wymieniających limonen sumy owych liczb rozkładają się od 58 do 125, przy medianie 85. Osiem pozycji sumuje się dokładnie do stu, sześć przekracza sto. Liczba, której suma bywa większa od całości, pomiarem nie jest i jako pomiar nie zostanie tu podana.

Widać to również na samych szesnastu odmianach z wykazu. Dla dziewięciu z nich baza profilowa także stawia limonen najwyżej. Dla czterech wskazuje coś innego: przy Mac 1 farnezen, przy Biscuit Runtz kariofilen, przy Orange Cake mircen, przy Sweet Berry Kush pinen. Dla trzech pozostałych, czyli Blood Orange Kush, Gelato 33 oraz Kush Mints, żadnej wartości wiodącej nie podaje wcale. Etykieta z wykazu i profil z bazy to dwie różne rzeczy.

Czy po obecności limonenu da się przewidzieć zapach albo działanie odmiany?

Zapach po części tak, działanie nie. Bazy chemiczne opisują zapach limonenu jako przyjemny cytrynowy, więc cytrusowa nuta ma w nim prawdopodobne źródło. Przejścia od składu do skutku odczuwanego przez pacjenta nie wykazano dla tego związku w żadnym badaniu z udziałem ludzi, bo takiego badania w tym zbiorze nie ma.

Nazwa odmiany myli zresztą w obie strony. W klastrze stoją Frosted Lemon Angel, Frozen Lemon Mints, Lemon Haze Gelato oraz Orange Cream Pop i żadnej z tej czwórki wykaz nie przypisał limonenu jako wiodącego, choć wszystkie mają go w składzie wedle baz profilowych. Odwrotnie zaś Sourdough, Farm Gas czy Modified Gas, których nazwy cytrusa nie zapowiadają, na liście wiodących stoją.

To samo dotyczy działania. W bazie profilowej limonen pojawia się przy stu jedenastu ze stu czterdziestu sześciu pozycji, a wartość najwyższą, bez remisu z innym związkiem, ma zaledwie przy dziesięciu z nich. Związek niemal powszechny w opisach rzadko bywa w nich wiodący, więc opieranie na nim przewidywań o skutku byłoby budowaniem wniosku na etykiecie. O doborze rozstrzyga lekarz wystawiający receptę, a nie profil zapachowy, i żadnej z tych nazw nie znajdzie się w sklepowej kategorii suszu.

Wniosek z tej strony jest krótki. Limonen bywa dobrze opisany chemicznie, jest powszechny w roślinach i w produktach codziennego użytku, obecny w większości profili odmian z tego klastra. To zaś, co wiadomo o jego wpływie na organizm, kończy się na dwóch pracach zwierzęcych, a jedna z nich pokazała kierunek przeciwny do potocznych zapewnień.

Najczęściej zadawane pytania o limonen

Czy limonen działa przeciwlękowo?

Nie wykazano tego u ludzi. U zwierząt jedyny dostępny w tej bazie wynik z testu podwyższonego labiryntu krzyżowego poszedł w przeciwną stronę: myszy po limonenie rzadziej wchodziły do otwartych ramion, a autorzy opisali ten efekt jako lękotwórczy.

Czy limonen występuje tylko w konopiach?

Nie. Bazy toksykologiczne wymieniają go w olejkach z pomarańczy, cytryny, grejpfruta, kminku, kopru i bergamotki, a także w miętach oraz wśród lotnych związków wydzielanych przez drzewa iglaste.

Czy temperatura wrzenia limonenu jest nastawą waporyzatora?

Nie. Około 177,8 stopnia Celsjusza to temperatura wrzenia czystej substancji pod ciśnieniem bliskim atmosferycznemu. Nie jest to zalecenie dotyczące urządzenia ani sposobu przyjmowania, a z tej wartości nie wynika, ile związku trafia do wdychanej pary.

Ile odmian z polskiego wykazu ma limonen jako terpen wiodący?

Szesnaście z osiemdziesięciu pięciu kultywarów opisanych w tym klastrze, a stoi za nimi osiemnaście pozycji rejestrowych siedmiu wytwórców. W składzie, wedle baz profilowych, limonen ma sześćdziesiąt cztery odmiany.

Dlaczego nie podajecie udziałów procentowych terpenów?

Bo mianownik jest nieznany. Dla pozycji wymieniających limonen sumy liczb stawianych przy poszczególnych związkach rozkładają się od 58 do 125, a osiem pozycji sumuje się dokładnie do stu. Wartość, której suma bywa większa od całości, pomiarem nie jest.

Czy limonen może uczulać?

Przy kontakcie ze skórą tak, i dotyczy to przede wszystkim limonenu utlenionego. Prawo kosmetyczne Unii Europejskiej wymaga wskazania go z nazwy w składzie po przekroczeniu progów stężenia i ogranicza jego liczbę nadtlenkową. Dla wdychania pary z suszu konopnego takich danych nie ma.

Materiał ma charakter informacyjny i nie zastępuje porady lekarskiej. Susz konopny jest surowcem farmaceutycznym wydawanym z przepisu lekarza w kategorii Rpw. Tekst redakcyjny przygotowała redakcja ubucha.pl.