Spastyczność w stwardnieniu rozsianym: co wykazały metaanalizy, a czego nie sprawdzono dla suszu

Co wykazały badania nad konopiami przy spastyczności?

Dwie metaanalizy badań z randomizacją opisują poprawę policzalną, lecz wąską. Pierwsza podaje spadek spastyczności o 0,25 odchylenia standardowego wobec placebo, druga iloraz szans poprawy równy 2,41 u chorych opornych na leczenie standardowe. Obie dotyczą stwardnienia rozsianego i preparatów o ustalonym składzie, a nie suszu opisanego nazwą odmiany.

Spośród ośmiu wskazań opisanych w tym zestawieniu spastyczność ma dowód najlepiej ugruntowany i wypada to powiedzieć wprost. Praca Torres-Moreno i współautorów z 2018 roku w JAMA Network Open (PMID:30646241) jest przeglądem systematycznym z metaanalizą badań z randomizacją, podwójnie ślepych i kontrolowanych placebo, obejmującym 17 badań oraz 3161 uczestników ze stwardnieniem rozsianym. Wobec placebo kannabinoidy zmniejszyły spastyczność ocenianą przez samego pacjenta o 0,25 odchylenia standardowego (95 procent przedziału ufności od minus 0,38 do minus 0,13), ból o 0,17, a zaburzenia czynności pęcherza o 0,11. Określenie „skuteczność ograniczona” pochodzi od samych autorów, nie z naszej ostrożności redakcyjnej.

Druga pozycja to przegląd systematyczny Kleinera i współautorów z 2023 roku w Current Neuropharmacology (PMID:37519000), złożony z 7 badań z randomizacją i 1128 uczestników. U pacjentów opornych na leczenie standardowe nabiksimole dodane do dotychczasowej terapii dały iloraz szans poprawy w numerycznej skali spastyczności równy 2,41 (95 procent przedziału ufności od 1,39 do 4,18). Autorzy zgłosili co najmniej pewne zastrzeżenia w analizie ryzyka błędu systematycznego i zaznaczyli, że dawka, czas leczenia oraz moment jego rozpoczęcia nie są ustalone.

Efekt zmierzony w tych metaanalizach opiera się na ocenie wystawionej przez pacjenta, a nie na skali wypełnianej przez badającego, i sami autorzy nazywają go ograniczonym. Dowód dotyczy jednej choroby, stwardnienia rozsianego, oraz preparatów o ustalonym składzie podawanych doustnie albo na błonę śluzową jamy ustnej. Nie ma badań sprawdzających susz konopny opisany nazwą odmiany, ani w stwardnieniu rozsianym, ani w spastyczności o innej przyczynie.

Czym jest spastyczność i u kogo ją badano?

Spastyczność to zależny od szybkości wzrost napięcia mięśniowego, powstający po uszkodzeniu górnego neuronu ruchowego. Objawia się oporem przy biernym ruchu oraz bolesnymi skurczami. Obie metaanalizy zebrały wyłącznie chorych na stwardnienie rozsiane, więc o spastyczności po udarze, po urazie rdzenia czy w mózgowym porażeniu dziecięcym nie mówią nic.

Uszkodzenie dróg korowo-rdzeniowych odbiera mięśniom hamowanie, przez co odruch na rozciąganie staje się nadmierny. Chory czuje to jako sztywność kończyny, bolesne skurcze nocne i trudność w rozpoczęciu ruchu. Stwardnienie rozsiane jest tylko jedną z przyczyn takiego stanu, bo spastyczność towarzyszy również następstwom udaru, urazom rdzenia kręgowego i chorobom neuronu ruchowego.

Zawężenie dowodu do jednej choroby nie jest drobiazgiem metodologicznym. Odpowiedź na leczenie mierzono u tych 3161 i 1128 osób, które trafiły do obu przeglądów, a wszystkie miały rozpoznane stwardnienie rozsiane. Przeniesienie takiego wyniku na spastyczność o innym pochodzeniu byłoby wnioskiem, którego żadna z tych prac nie stawia, a pytanie o susz pod konkretną nazwą pada zwykle właśnie poza tą jedną chorobą. Ból neuropatyczny ma w tym zestawieniu osobny wpis, ponieważ dowód dla niego zbierano w innych badaniach i na innych chorych.

Kto wystawia ocenę spastyczności w tych badaniach?

Pacjent. Poprawa, którą podają obie metaanalizy, pochodzi z oceny wystawionej przez chorego, a druga z prac nazywa tę ocenę wprost numeryczną skalą spastyczności. Skala Ashwortha, którą wypełnia badający po biernym poruszeniu kończyną, mierzy opór mięśnia, a nie odczucie chorego, i to nie ona dała cytowaną wyżej liczbę.

Zmodyfikowana skala Ashwortha ocenia opór, jaki mięsień stawia podczas ruchu biernego wykonywanego przez badającego, i przypisuje mu stopień na krótkiej skali punktowej. Ocena wystawiana przez chorego pyta o co innego: o to, jak bardzo sztywność przeszkadza mu w ciągu dnia. Obie miary mogą rozejść się w tym samym badaniu, bo nazywają spastycznością dwie różne rzeczy.

Wielkość 0,25 odchylenia standardowego opisuje efekt niewielki. Przedział ufności od minus 0,38 do minus 0,13 leży w całości po stronie poprawy, lecz cały mieści się w zakresie małych wartości, więc wynik istotny statystycznie nie zamienia się tu w odczuwalną odmianę losu. Ta sama praca podała obok spastyczności efekt dla bólu równy 0,17 oraz dla zaburzeń czynności pęcherza równy 0,11, a więc jeszcze mniejszy niż ten dotyczący sztywności mięśni. Stąd bierze się ostrożny ton pierwszej z metaanaliz. Warto czytać te dwie rzeczy razem: kto pyta o skalę korzyści, dostaje odpowiedź inną niż ten, kto pyta o sam fakt jej istnienia.

Jakie cechy odmiany mają tu znaczenie?

Żadne ustalone. Ani chemotyp, ani profil terpenowy pojedynczej odmiany nie zostały sprawdzone w spastyczności: obie metaanalizy opisują preparaty o ustalonym składzie, podawane doustnie albo na błonę śluzową jamy ustnej, a nie susz wydawany w aptece pod nazwą odmiany. Różnica między jednym a drugim jest tutaj całą treścią.

Rejestr opisuje pozycje suszu przez deklarowaną zawartość substancji czynnych, a bazy handlowe dokładają do tego profil zapachowy. Żadna z tych danych nie została powiązana ze spastycznością w badaniu z grupą kontrolną, więc zdanie o odmianie dobranej pod to wskazanie byłoby wymysłem, nie wnioskiem.

Same dane o składzie też nie są twardym gruntem. Na 145 pozycji z podanymi udziałami składników zapachowych suma tych udziałów wypada dokładnie na sto tylko w dwunastu przypadkach, w sześciu przekracza sto, a najwyższa sięga 125. Mianownik jest więc nieznany i inny w różnych zestawieniach, dlatego udziałów nie podajemy liczbowo.

Nazwy, pod którymi susz trafia do obrotu, zbiera kategoria susz, a poszczególne składniki zapachowe opisują osobne wpisy tego zestawienia, choćby ten poświęcony mircenowi. Wykaz pozycji obecnych w polskich aptekach prowadzi zestawienie dostępnych odmian.

Ile trwa działanie po waporyzacji, a ile po połknięciu?

Zależy to od drogi podania, a nie od nazwy odmiany. Rozróżnienie waży tu więcej niż zwykle, bo obie metaanalizy oceniały preparaty połykane albo rozpylane na błonę śluzową jamy ustnej, czyli drogę wolniejszą i o dłuższym epizodzie niż wdech z waporyzatora. Poniższe przedziały dotyczą całej grupy surowca.

Droga podania rozstrzyga o przebiegu bardziej niż sama odmiana. Po waporyzacji substancja przechodzi z płuc do krwi niemal natychmiast, więc pierwsze odczucia pojawiają się po kilku minutach, nasilenie rośnie jeszcze przez kilkanaście do trzydziestu minut, a całość mija w ciągu dwóch do czterech godzin. Po połknięciu surowiec pokonuje najpierw jelito i wątrobę, więc na pierwsze odczucia czeka się od pół godziny do dwóch, a epizod ciągnie się sześć, niekiedy osiem godzin. Stąd bierze się najczęstsza pomyłka przy podaniu doustnym: kto uzna po trzydziestu minutach, że nic się nie dzieje, i dobierze porcję, dostanie obie dawki naraz. Powyższe przedziały opisują drogę podania, nie tę odmianę; badania farmakokinetycznego dla pojedynczego kultywaru nie opublikowano.

Ma to znaczenie przy czytaniu obu przeglądów. Skoro mierzono w nich podanie doustne oraz podanie na błonę śluzową jamy ustnej, opisany wyżej przebieg po wdechu z waporyzatora nie jest tym, co w tych badaniach oceniano. Osobny wpis tego zestawienia tłumaczy, dlaczego nastawa urządzenia nie równa się temperaturze samego surowca.

O czym decyduje lekarz, a o czym pacjent?

O wszystkim, co dotyczy leczenia, decyduje lekarz prowadzący. W Polsce ten surowiec wydaje się wyłącznie z przepisu lekarza, w kategorii Rpw, a zatwierdzonej listy wskazań dla niego nie ma, więc to lekarz rozstrzyga, czy sięgnąć po niego u konkretnego chorego, w jakiej postaci i na jak długo.

Nabiksimole, czyli standaryzowany wyciąg rozpylany na błonę śluzową jamy ustnej, mają w Polsce status zarejestrowanego produktu leczniczego, ze wskazaniem zawężonym do spastyczności w stwardnieniu rozsianym u chorych, u których wcześniejsze leczenie nie przyniosło poprawy. Susz konopny takiego zapisu w dokumentacji nie ma, bo pozostaje surowcem, z którego przygotowuje się lek, a nie gotowym preparatem o zbadanym wskazaniu.

Po stronie pacjenta zostaje to, czego nikt za niego nie zrobi: opis własnych objawów, zgłaszanie działań niepożądanych i trzymanie się ustaleń z wizyty. Samodzielna zmiana dawki albo drogi podania wychodzi poza to, co lekarz zaplanował. Reklama produktów leczniczych wydawanych na receptę kierowana do publicznej wiadomości jest zabroniona, więc ten tekst opisuje stan dowodów i na tym poprzestaje. Dostępność poszczególnych pozycji zmienia się przy tym w czasie, bo pozwolenia na dopuszczenie surowca są terminowe, a dostawy bywają przerywane, więc rozmowa w gabinecie dotyczy również tego, co da się akurat zrealizować w aptece.

Jakie działania niepożądane zgłaszano w badaniach nad tym wskazaniem?

Częstsze niż przy placebo. W przeglądzie systematycznym z metaanalizą 17 badań z randomizacją, podwójnie ślepych i kontrolowanych placebo, ryzyko zdarzeń niepożądanych ogółem było 1,72 raza wyższe, a wycofań z badania z ich powodu 2,95 raza wyższe. Dla ciężkich zdarzeń niepożądanych różnica nie była istotna.

Obie te wartości są ilorazami ryzyka wobec placebo, a nie częstością pojedynczego objawu. Mówią, ile razy częściej zdarzenie wystąpiło w grupie otrzymującej kannabinoidy, i nic ponad to. Wycofania z badania są przy tym miarą mocniejszą od samej liczby zgłoszeń, bo za każdym stoi decyzja o przerwaniu udziału. Baza dowodowa tego zestawienia nie niesie osobnych liczb dla bezpieczeństwa z przeglądu z 2023 roku, więc obie wartości powyżej pochodzą z pracy z 2018 roku.

Zgłoszenia o działaniach niepożądanych zbiera się dla produktu leczniczego z numerem serii, a nie dla nazwy odmiany, więc poniższe dotyczy suszu konopnego jako grupy surowców. Powtarzają się przede wszystkim suchość w jamie ustnej, przekrwienie oczu oraz przyspieszenie akcji serca. Rzadziej opisywane są zawroty głowy przy szybkiej pionizacji, ospałość w ciągu dnia i przejściowe pogorszenie pamięci świeżej, a także niepokój nasilający się wraz z dawką. Osobną sprawą są leki przyjmowane równolegle, zwłaszcza uspokajające i wpływające na krzepnięcie: ich ocena wymaga znajomości całej listy preparatów, nie opisu rośliny. Częstości tych objawów nie podajemy liczbowo, bo publiczne zestawienia dla suszu konopnego w Polsce nie rozdzielają ich na poszczególne produkty.

Najczęściej zadawane pytania o spastyczność i konopie

Czy susz opisany nazwą odmiany był badany w spastyczności?

Nie. Obie metaanalizy oceniały preparaty o ustalonym składzie podawane doustnie albo na błonę śluzową jamy ustnej. Dla suszu wydawanego pod nazwą odmiany takich badań nie ma, ani w stwardnieniu rozsianym, ani w spastyczności o innym pochodzeniu.

Co znaczy poprawa o 0,25 odchylenia standardowego?

Tyle, że różnica wobec placebo była niewielka. Odchylenie standardowe opisuje rozrzut wyników w badanej grupie, a ćwierć tego rozrzutu to przesunięcie małe, choć w tej metaanalizie istotne statystycznie. Autorzy pracy z 2018 roku nazwali skuteczność ograniczoną.

Czym różni się ocena pacjenta od skali wypełnianej przez badającego?

Ocena pacjenta opisuje odczucie sztywności w codziennym życiu, a skala Ashwortha opisuje opór mięśnia przy ruchu biernym wykonywanym przez badającego. Cytowana poprawa pochodzi z pierwszej z tych miar, nie z drugiej.

Czy nabiksimole to to samo co susz konopny?

Nie. Nabiksimole są zarejestrowanym produktem leczniczym o ustalonym składzie, rozpylanym na błonę śluzową jamy ustnej. Susz konopny jest surowcem farmaceutycznym o deklarowanej zawartości substancji czynnych, bez zatwierdzonego wskazania.

Jak często zgłaszano działania niepożądane w tych badaniach?

W przeglądzie z 2018 roku ryzyko zdarzeń niepożądanych ogółem było 1,72 raza wyższe niż przy placebo, a wycofań z badania z ich powodu 2,95 raza wyższe. Dla ciężkich zdarzeń niepożądanych różnica nie była istotna.

Czy ten tekst zastępuje rozmowę z lekarzem?

Nie. Opisuje stan dowodów naukowych i nie jest poradą terapeutyczną. O rozpoznaniu, o wyborze leczenia i o jego prowadzeniu rozstrzyga lekarz prowadzący, a susz konopny wydawany jest wyłącznie z przepisu lekarza.

Susz konopny jest surowcem farmaceutycznym wydawanym z przepisu lekarza w kategorii Rpw. Materiał ma charakter informacyjny i nie zastępuje porady lekarskiej. Tekst redakcyjny przygotowała redakcja ubucha.pl.