2-AG: der am häufigsten vorkommende Endocannabinoid (Leitfaden)

Wenn es um Endocannabinoide geht, erhält Anandamid die meiste Aufmerksamkeit. Inzwischen kommt 2-Arachidonoylglycerol, kurz 2-AG, im Gehirn in 170-fach höheren Konzentrationen vor und stimuliert die Cannabinoid-Rezeptoren mit voller Kraft (Stella et al., Nature, 1997). Es wurde 1995 von zwei unabhängigen Teams entdeckt, die an zwei verschiedenen Geweben und in zwei verschiedenen Ländern arbeiteten. Dieser Artikel erklärt, was 2-AG ist, wie es entsteht und was es tut, und achtet dabei auf etwas, das Leitfäden zum Endocannabinoid-System normalerweise übersehen: Bei jeder Feststellung wird das Forschungmaterial angegeben. Denn fast alles, was wir über dieses Molekül wissen, wurde an Schnipseln des Gehirns von Nagetieren oder an Versuchstieren gemessen, nicht an Menschen.

WICHTIGE INFORMATIONEN
• Im Gehirn kommt 2-AG in 170-fach höheren Mengen als Anandamid vor und wirkt als vollwertiger Agonist an den Cannabinoid-Rezeptoren (Stella et al., Nature, 1997).
• Das Team von Sugiura isolierte 2-AG aus dem Gehirn, während das Team von Mechoulam es aus dem Darm eines Hundes isolierte.
• Es wird von MAGL abgebaut, nicht von FAAH, das für Anandamid verantwortlich ist.
• Chronische Blockade von MAGL bei Mäusen führte zu Toleranz und physischer Abhängigkeit.

Was ist 2-AG und woher kommt es?

2-Arachidonoylglycerol ist ein Ester von Arachidonsäure und Glycerin. Wie alle Endocannabinoide wird es nicht in Vesikeln gespeichert, sondern auf Anfrage gebildet, wenn ein Neuron stimuliert wird. Die Synthese erfolgt aus den Phospholipiden der Zellmembran in zwei Schritten: Phospholipase C setzt Diacylglycerol frei, und Diacylglycerollipase schneidet 2-AG davon ab. Zwei Varianten dieses zweiten Enzyms, bezeichnet als Alpha und Beta, haben unterschiedliche Verteilungen in den Geweben.

Die Bildung von 2-AG hängt von Calcium ab, und sein enzymatischer Weg wurde in Schnipseln des Hippocampus nach der Stimulation des Weges zwischen den Feldern CA3 und CA1 beschrieben. Dies ist ein wichtiger methodischer Punkt: Der Mechanismus wurde an einem Gewebeschnitt des Gehirns von Nagetieren bestimmt, der in einer Badewanne lebendig gehalten wurde, und nicht im Gehirn eines lebenden Menschen.

Die Konzentrationen von 2-AG im Gehirn sind hoch, aber ihre Messung kann irreführend sein. Dasselbe Molekül ist nämlich sowohl Träger des Signals als auch Substrat zur Herstellung von Eicosanoiden durch Enzyme der Entzündungspfade. Nicht ganz freigesetztes 2-AG gelangt also zu den Rezeptoren, und die Messung der Konzentration im Gewebe sagt nichts darüber aus, wie viel davon zur Signalübertragung verwendet wurde. Ausführlicher über das gesamte System berichten wir in der Einführung in das Endocannabinoid-System.

Wer entdeckte 2-AG und aus welchem Material?

Zwei Teams im selben Jahr, an zwei verschiedenen Geweben, und es ist wichtig, sie zu unterscheiden, da sie in populären Beschreibungen oft vertauscht werden. Das Team von Sugiura in Japan untersuchte die Bindung an synaptosomale Membranen, also Präparate von Nervenenden des Gehirns. Es zeigte, dass 2-AG den markierten Liganden vom Cannabinoid-Rezeptor verdrängt, wobei die Affinität deutlich ansteigt, nachdem Esterasen gehemmt oder die Probe auf null Grad abgekühlt wurde (Sugiura et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1995).

Das Team von Mechoulam in Israel isolierte dasselbe Molekül aus dem Darm eines Hundes und bestätigte die Struktur durch Massenspektrometrie. Die Verbindung bindete sich an den CB1-Rezeptor bei 472 Nanomol und an den CB2-Rezeptor bei 1400 Nanomol, und intravenös verabreicht an Mäuse verursachte sie Symptome, die typisch für THC sind: Schmerzlinderung, Bewegungsunfähigkeit und Temperaturabsenkung (Mechoulam et al., Biochemical Pharmacology, 1995).

Wir haben festgestellt, dass der Austausch dieser Gewebe in Texten über Cannabis hartnäckig zirkuliert: Sugiura wird das Darmgewebe zugeschrieben, und Mechoulam das Gehirn, also umgekehrt als in beiden Publikationen. Der Fehler ändert nichts an der Biologie, zeigt aber den Mechanismus der Wiederholung: Die bibliografische Beschreibung wird oft aus zweiter Hand abgeschrieben.

Wie viel mehr 2-AG gibt es im Gehirn als Anandamid?

Hundertundsiebzigmal, und diese Zahl hat eine konkrete Quelle. Stella, Schweitzer und Piomelli zeigten 1997, dass 2-AG im Gehirn in 170-fach höheren Mengen als Anandamid vorkommt, die neuronalen Cannabinoid-Rezeptoren als vollwertiger Agonist stimuliert und die Auslösung einer langanhaltenden synaptischen Verstärkung in den Verbindungen zwischen den Feldern CA3 und CA1 des Hippocampus verhindert (Stella et al., Nature, 1997).

In populären Texten wird stattdessen oft die Zahl von zweihundertfachem Vorkommen genannt, die normalerweise der Arbeit von Sugiura aus dem Jahr 1995 zugeschrieben wird. Dies ist eine doppelte Ungenauigkeit. Die Arbeit von Sugiura war eine Bindungsstudie und verglich keine Gewebekonzentrationen, und der Wert, der zwei Jahre später von einem anderen Team gemessen wurde, beträgt 170, nicht 200. Eine Aufrundung nach oben sieht harmlos aus, verleiht der Zahl jedoch eine Präzision, die sie nicht hat.

Das Forschungmaterial sollte hier ebenfalls erwähnt werden, denn ohne es klingt die Zahl wie eine biologische Konstante. Die Messung betraf das Gehirngewebe von Nagetieren und nicht das Gehirn eines Menschen. Es gibt keinen Grund zu glauben, dass der Vorteil von 2-AG gegenüber Anandamid bei Menschen verschwindet, aber die Zahl beschreibt ein Tier.

Wie unterscheidet sich 2-AG von Anandamid?

Es gibt mehrere Unterschiede, die den Typ des Agonismus, die Konzentrationen, die Enzyme und die Reaktion jedes einzelnen auf Cannabidiol betreffen. Die folgende Tabelle vergleicht sie zusammen mit dem Material, auf dem jede festgestellt wurde.

Die letzten beiden Zeilen sind der wichtigste Teil dieser Zusammenstellung und gleichzeitig der, der in populären Tabellen normalerweise nicht vorkommt. Beide Endocannabinoide verhalten sich bei chronischem pharmakologischem Eingriff völlig anders.

Der Unterschied zwischen einem vollwertigen und einem teilweisen Agonisten ist ebenfalls keine Formalität. Ein vollwertiger Agonist erzeugt die maximale Antwort des Rezeptors, während ein teilweiser Agonist unter diesem Niveau bleibt, selbst bei vollständiger Sättigung der Bindungsstellen. Daher gilt 2-AG als der Hauptträger des Signals an der Synapse, während Anandamid als Hintergrundregulator fungiert. Diese Einteilung wurde aus dem Gewebe von Nagetieren abgeleitet.

Auf welchen Grundlagen wurde die retrograde Signalgebung von 2-AG gemessen?

Auf Schnipseln des Hippocampus von Nagetieren. Wilson und Nicoll zeigten, dass die vorübergehende Abschwächung der hemmenden Übertragung, die nach der Depolarisation eines pyramidalen Neurons auftritt, retrograd durch Endocannabinoide vermittelt wird. Das stimulierte Neuron setzt sie calciumabhängig frei, und sie binden sich an den CB1-Rezeptor an der Präsynapse und unterdrücken die Freisetzung von Gamma-Aminobuttersäure (Wilson und Nicoll, Nature, 2001).

Dies ist eine Umkehrung der üblichen Richtung: Die Zelle, die das Signal empfängt, antwortet dem Sender und bittet um weniger Aktivität. Der Mechanismus funktioniert wie ein Sicherheitsventil im neuronalen Netzwerk, weshalb er im Kontext von Epilepsie untersucht wird, wo das Problem eine übermäßige Erregung des Netzwerks ist.

Eine Einschränkung sollte im Gedächtnis behalten werden. Die Arbeit aus dem Jahr 2001 spricht von Endocannabinoiden im Plural, da die depolarisierten Hippocampus-Neuronen sowohl Anandamid als auch 2-AG freisetzen. Die Zuordnung des gesamten Phänomens ausschließlich zu 2-AG ist eine Schlussfolgerung aus späterer Literatur und nicht der Inhalt dieses Experiments. In Zusammenfassungen verschwindet diese Unterscheidung, und damit auch die Information, dass die Rolle von 2-AG hier rückblickend festgestellt wurde, basierend auf Arbeiten, die viele Jahre später veröffentlicht wurden.

Ist die Blockade des Enzyms MAGL ein sicherer Weg zur Schmerzlinderung?

Nicht so sicher, wie es die verbreitete Meinung über eine Wirkung, die mit Opioiden vergleichbar ist und ohne Suchtgefahr, nahelegt. Diese Aussage steht im Widerspruch zu einer Arbeit, die die chronische Hemmung von MAGL direkt untersucht hat. Nach mehrfacher Verabreichung verlor der Inhibitor JZL184 seine schmerzlindernde Wirkung und verursachte Kreuztoleranz gegenüber Agonisten des CB1-Rezeptors bei Mäusen. Dasselbe Bild ergab sich durch die Ausschaltung des Gens, das MAGL kodiert (Schlosburg et al., Nature Neuroscience, 2010).

Die chronische Blockade von MAGL führte zudem zu physischer Abhängigkeit, beeinträchtigte die synaptische Plastizität, die von Endocannabinoiden abhängt, und desensibilisierte die CB1-Rezeptoren im Gehirn. Die Autoren stellten dies der Blockade von FAAH, dem Enzym, das Anandamid abbaut, gegenüber, die eine dauerhafte Schmerzlinderung ohne Schädigung der Rezeptoren bewirkte. Die Schlussfolgerung der Arbeit ist das Gegenteil der populären Meinung: Zwei Endocannabinoide haben unterschiedliche schmerzlindernde Profile, und die Erhöhung von 2-AG führt zu funktionellem Antagonismus des Systems, nicht zu seiner Verstärkung.

MAGL-Inhibitoren bleiben ein Laborwerkzeug zur Unterscheidung der Rollen beider Endocannabinoide (Blankman und Cravatt, Pharmacological Reviews, 2013). Diese Übersicht beschreibt ausschließlich präklinische Modelle. Wir geben keine Zahl klinischer Studien oder deren Daten an, da in den durchgesehenen Quellen keine Grundlage für einen konkreten Wert vorhanden ist.

Was wurde über 2-AG nach einer Gehirnverletzung festgestellt?

Dies wurde bei Mäusen festgestellt, und das Ergebnis ist eindeutig. Nach einem geschlossenen Schädeltrauma stieg die Konzentration von 2-AG im Gehirngewebe signifikant an. Die Verabreichung von synthetischem 2-AG nach der Verletzung reduzierte die Schwellung des Gehirns, verbesserte das klinische Bewertungsergebnis, reduzierte das Volumen des Infarkts und begrenzte den Zelltod im Hippocampus im Vergleich zur Kontrollgruppe (Panikashvili et al., Nature, 2001).

Zwei Dinge in dieser Arbeit werden oft falsch dargestellt. Erstens wird die Häufigkeit des Anstiegs von 2-AG manchmal als zehnfach innerhalb von Minuten angegeben, während die Zusammenfassung nur von einem signifikanten Anstieg spricht. Zweitens wurde die positive Wirkung dosisabhängig durch einen Antagonisten des CB1-Rezeptors abgeschwächt. Es wurde also CB1 getestet, nicht CB1 zusammen mit CB2, und nur über den ersten darf hier gesprochen werden.

Eine interessante Tatsache ist, dass die Verabreichung von 2-AG zusammen mit inaktiven 2-Acylglycerolen, die natürlich im Gehirn vorkommen, die Wiederherstellung der Funktion verstärkte. Die Übersetzung dieser Ergebnisse auf den Menschen bleibt offen, und es gibt hier keine praktische Anwendung, über die man heute ehrlich schreiben könnte. Der Abstand zwischen einer Maus nach einem Schädeltrauma und einem Neurochirurgie-Patienten ist in diesem Bereich die Regel.

Erhöht CBD den 2-AG-Spiegel?

Dafür gibt es keine Daten, und der Weg, auf den die Studien bei Menschen hinweisen, führt zu dem zweiten Endocannabinoid. In einer klinischen Studie bei Personen mit Schizophrenie erhöhte die Behandlung mit Cannabidiol die Anandamid-Konzentration im Serum, und dieser Anstieg war mit einer klinischen Verbesserung verbunden. Die Autoren beschreiben den Mechanismus als moderate Hemmung des Abbaus von Anandamid, nicht 2-AG (Leweke et al., Translational Psychiatry, 2012). Dieser Weg wird in dem Text über die Hemmung des Enzyms FAAH beschrieben.

Vorsicht gebietet eine systematische Übersicht über die molekularen Ziele von Cannabidiol. Ihre Autoren stellen fest, dass CBD nicht direkt mit dem Endocannabinoid-System interagiert, außer unter in vitro-Bedingungen bei überphysiologischen Konzentrationen, und halten es für unwahrscheinlich, dass es auf diese Weise in neurologischen Erkrankungen wirkt (Ibeas Bih et al., Neurotherapeutics, 2015). Beide Arbeiten sagen also nicht dasselbe, und der Leser sollte über diese Spannung informiert sein.

Eine separate Angelegenheit ist der rechtliche Status. Cannabidiol bleibt in der Europäischen Union als nicht autorisierte neuartige Lebensmittel eingestuft, und die gesundheitliche Benachrichtigung ersetzt keine Genehmigung. In diesem Artikel gibt es keinen Verweis auf Produktkategorien: Er beschreibt ein Molekül, das vom Körper produziert wird, und die zitierten Messungen stammen aus Gewebeschnipseln und von Nagetieren.

Häufig gestellte Fragen

Was ist 2-AG und wie unterscheidet es sich von Anandamid?

2-AG wird auf Anfrage aus den Phospholipiden der Zellmembran gebildet. Im Gegensatz zu Anandamid ist es ein vollwertiger Agonist der Cannabinoid-Rezeptoren und kommt im Gehirn von Nagetieren in 170-fach höheren Mengen vor (Stella et al., Nature, 1997). Es wird von einem anderen Enzym abgebaut: MAGL, nicht FAAH.

Wer entdeckte 2-AG und aus welchem Gewebe wurde es isoliert?

Zwei Teams im Jahr 1995. Sugiura et al. untersuchten die Bindung an synaptosomale Membranen des Rattengehirns (Sugiura et al., BBRC, 1995), während das Team von Mechoulam dasselbe Molekül aus dem Darm eines Hundes isolierte (Mechoulam et al., Biochemical Pharmacology, 1995). In populären Beschreibungen werden diese Gewebe oft vertauscht.

Beseitigt die Hemmung von MAGL Schmerzen ohne Suchtgefahr?

Nein. Bei Mäusen führte die chronische Hemmung von MAGL zum Verlust der schmerzlindernden Wirkung, zu Kreuztoleranz, physischer Abhängigkeit und zur Desensibilisierung der CB1-Rezeptoren (Schlosburg et al., Nature Neuroscience, 2010). Die Blockade von FAAH führte zu einer dauerhaften Schmerzlinderung ohne Desensibilisierung der Rezeptoren.

Auf welchen Grundlagen basiert das Wissen über die retrograde Signalgebung von 2-AG?

Auf Schnipseln des Hippocampus von Nagetieren. Die Depolarisation eines pyramidalen Neurons löst die Freisetzung von Endocannabinoiden aus, die sich an CB1 an der Präsynapse binden und die Freisetzung von Gamma-Aminobuttersäure unterdrücken (Wilson und Nicoll, Nature, 2001). Die Arbeit beschreibt die Endocannabinoide insgesamt, nicht nur 2-AG.

Beeinflusst CBD den 2-AG-Spiegel?

Daten dazu gibt es nicht. Bei Menschen wurde der Einfluss auf den zweiten Endocannabinoid dokumentiert: Die Behandlung mit Cannabidiol erhöhte die Anandamid-Konzentration im Serum durch moderate Hemmung seines Abbaus (Leweke et al., Translational Psychiatry, 2012). Über 2-AG trifft diese Arbeit keine Aussage.

Der Artikel hat informativen und edukativen Charakter und stellt keine medizinische Beratung dar. Konsultieren Sie einen Arzt, bevor Sie Cannabis oder CBD zu therapeutischen Zwecken verwenden, insbesondere wenn Sie andere Medikamente einnehmen, schwanger sind oder stillen.

Autor: Michał Waluk · Veröffentlicht: 2026-08-09 · Aktualisiert: 2026-08-16