Hemmung des FAAH-Enzyms und Neuroinflammation: Wie man den Anandamidspiegel im Gehirn erhöht

Anandamid wird oft als Molekül des Wohlbefindens bezeichnet, aber seine Karriere an der Synapse ist kurz. Er wird auf Abruf produziert und gelangt fast sofort zu einem Enzym: der Fettsäureamid-Hydrolase, kurz FAAH. Dieses Enzym bestimmt, wie lange das endocannabinoide Signal im Gehirn anhält und wie stark es wirkt. Die Idee, dieses Enzym zu hemmen und den Anandamidspiegel zu erhöhen, ohne ihn von außen zuzuführen, treibt die Neuropharmakologie seit über zwei Jahrzehnten an. Im Folgenden beschreiben wir, was aus dieser Idee tatsächlich geworden ist: was Mäuse ohne das FAAH-Gen gezeigt haben, warum Cannabidiol dieses Enzym bei Nagetieren hemmt, beim Menschen jedoch nicht, warum eine Phase-I-Studie mit dem Tod eines Teilnehmers endete und wo das dokumentierte Wissen über die Beziehung zwischen FAAH und Entzündung endet.

WICHTIGE INFORMATIONEN
• Mäuse ohne das FAAH-Gen haben im Gehirn einen 15-fach höheren Anandamidspiegel und empfinden weniger Schmerz, und dieser Effekt wird durch den CB1-Rezeptor-Antagonisten aufgehoben (Cravatt et al., PNAS 2001).
• Cannabidiol hemmt die Hydrolyse von Anandamid durch Rattenhirnmembranen schwach, mit einer halbmaximalen Konzentration von 27,5 Mikromol (Bisogno et al., British Journal of Pharmacology 2001), und hemmt das menschliche FAAH überhaupt nicht (Elmes, J Biol Chem, 2015).
• Der synthetische FAAH-Inhibitor BIA 10-2474 verursachte 2016 ein akutes neurologisches Syndrom bei drei von vier Studienteilnehmern; einer von ihnen starb an Hirntod, und der Mechanismus der Toxizität blieb unklar.
• Der Kreislauf „Entzündung erhöht FAAH, höherer FAAH unterdrückt Anandamid“ kursiert in populären Materialien, hat aber keine Arbeit, auf die man verweisen könnte. Die Rolle des CB2-Rezeptors als Regulator der Entzündung ist dokumentiert.
• Laufen erhöht sowohl Beta-Endorphin als auch Anandamid im Blut, und im Mausmodell sind die cannabinoid-Rezeptoren für den angstlösenden und schmerzlindernden Bestandteil des Läuferhighs verantwortlich.

Was macht das FAAH-Enzym mit Anandamid?

FAAH baut Anandamid ab und bestimmt damit seine Wirkungsdauer. Der stärkste Beweis stammt aus der Arbeit von Cravatt, der Mäuse ohne das Gen dieses Enzyms gezüchtet hat. Diese Tiere können Anandamid nicht abbauen und haben im Gehirn eine 15-fach höhere Konzentration als normale Mäuse (Cravatt et al., PNAS 2001).

Die Verhaltenskonsequenzen sind deutlich. Nach der Verabreichung von Anandamid reagieren Mäuse ohne FAAH mit einem Satz von Symptomen, die vom CB1-Rezeptor abhängen: verminderte Beweglichkeit, Analgesie, Katalepsie und Absenkung der Körpertemperatur. Sie empfinden auch selbst weniger Schmerz, und dieser Effekt verschwindet nach der Verabreichung des CB1-Antagonisten SR141716A. Die Autoren ziehen daraus den Schluss, der bis heute das gesamte Feld organisiert: FAAH stellt den endogenen cannabinoiden Tonus ein und ist daher ein attraktives pharmakologisches Ziel bei Schmerzen und neuropsychiatrischen Störungen.

Es ist wichtig zu beachten, dass Anandamid nicht der einzige endocannabinoide Stoff ist und FAAH nicht der einzige Abbauweg. Die Übersicht von Lu und Mackie erinnert daran, dass Anandamid und 2-Arachidonoylglycerol durch separate enzymatische Wege gebildet und abgebaut werden, was ihnen unterschiedliche physiologische Rollen verleiht (Lu und Mackie, Biological Psychiatry 2016). Die Hemmung von FAAH erhöht also einen Zweig des Systems, nicht das gesamte System auf einmal. Wer die Moleküle von Anfang an verfolgen möchte, findet ihre Geschichte im Text über die Entdeckung von Anandamid im Jahr 1992.

Erhöht Neuroinflammation wirklich den Abbau von Anandamid?

Hier muss eine Grenze zwischen dem, was dokumentiert ist, und dem, was wiederholt wird, gezogen werden. Das gängige Schema besagt, dass Entzündung die Expression von FAAH erhöht, der schnellere Abbau von Anandamid die Hemmung der Entzündung schwächt und das Ganze sich in einer sich selbst antreibenden Schleife schließt. Bei der Erstellung dieses Textes konnte keine Arbeit gefunden werden, die diese Schleife in dieser Form misst, daher betrachten wir sie als Hypothese und nicht als Feststellung.

Dokumentiert ist jedoch der immunologische Teil. Der CB2-Rezeptor ist ein peripherer cannabinoider Rezeptor, der hauptsächlich in den Geweben des Immunsystems vorhanden ist, und Mäuse ohne diesen Rezeptor haben einen verstärkten entzündlichen Phänotyp (Turcotte et al., Cellular and Molecular Life Sciences 2016). Die Autoren der Übersicht weisen darauf hin, dass die Modulation der CB2-Signalgebung eine vielversprechende Strategie bei entzündlichen Erkrankungen darstellt, nennen jedoch direkt die Fragen, die beantwortet werden müssen, bevor dieser Rezeptor als bewährtes therapeutisches Ziel angesehen werden kann.

Hinzu kommt eine Sache, über die populäre Beschreibungen normalerweise schweigen: Anandamid wirkt nicht ausschließlich über cannabinoide Rezeptoren. Lu und Mackie stellen fest, dass einige Cannabinoide auch TRP-Kanäle und PPAR-Rezeptoren aktivieren. Die praktische Schlussfolgerung ist vorsichtig. Die Erhöhung von Anandamid durch die Hemmung von FAAH ist eine Intervention mit vielen Angriffspunkten und nicht das präzise Umlegen eines einzelnen entzündungshemmenden Schalters. Ebenso verzweigt sich die Familie verwandter Lipide, die wir im Text über PEA, OEA und verwandte Verbindungen beschreiben.

Hemmung von FAAH durch Cannabidiol beim Menschen?

Nein, und das ist der wichtigste Satz dieses Abschnitts. Eine Studie, die beide Enzyme nebeneinander stellte, zeigte, dass Cannabidiol im Gegensatz zu FAAH bei Nagetieren das menschliche FAAH nicht hemmt, sodass die Hemmung dieses Enzyms den Anstieg von Anandamid, der bei Menschen nach seiner Einnahme beobachtet wird, nicht erklären kann (Elmes, J Biol Chem, 2015).

Woher stammt die gegenteilige Überzeugung? Aus Messungen an Nagetiergewebe. In der Arbeit von Bisogno et al. senkte Cannabidiol die Hydrolyse von Anandamid durch Rattenhirnmembranen mit einer halbmaximalen Hemmkonzentration von 27,5 Mikromol, also in einem Bereich, der ohnehin schwer als starke enzymatische Wirkung zu bezeichnen ist (Bisogno et al., British Journal of Pharmacology 2001). Dieses Ergebnis wurde dann auf den Menschen übertragen, obwohl die Arbeit beim Menschen nichts gemessen hat.

Diese gleiche Arbeit zeigt einen zweiten Weg, wie Cannabidiol Anandamid erhöht: die Hemmung seiner zellulären Aufnahme, mit einer halbmaximalen Konzentration von 22 Mikromol. Die Aufnahme und Hydrolyse sind zwei verschiedene Schritte zur Abschaltung des Signals. Elmes et al. fügen eine Erklärung hinzu, die zu den Messungen beim Menschen passt: Cannabidiol bindet an intrazelluläre Transportproteine der FABP-Familie, also an Träger, die Anandamid zum abbauenden Enzym transportieren, und verlangsamt damit seine Entfernung, ohne das Enzym selbst zu berühren.

Sieht man das bei Patienten? Man sieht nur den Anstieg, nicht den Mechanismus. In einer randomisierten Studie, die Cannabidiol mit Amisulprid bei Patienten mit akuter Schizophrenie verglich, war die Behandlung mit Cannabidiol mit einem signifikanten Anstieg des Anandamidspiegels im Serum verbunden, und dieser Anstieg korrelierte mit einer klinischen Verbesserung (Leweke et al., Translational Psychiatry 2012). Dies ist eine Messung des Spiegels und nicht eine Messung der Enzymaktivität, daher klärt es nicht, auf welchem Weg der Anstieg zustande kam. Ein Versuch in einer Population ist auch kein Beweis für die Wirkung bei einer gesunden Person, die zu Cannabisölen greift. Ziehen Sie Schlussfolgerungen über Dosen für sich selbst mit Ihrem Arzt, nicht aus dem Abstract.

Warum endete die Studie zu BIA 10-2474 in einer Tragödie?

Im Jahr 2016 wurde in Frankreich gesunden Freiwilligen ein synthetischer, reversibler FAAH-Inhibitor namens BIA 10-2474 verabreicht. Frühere Kohorten, insgesamt 84 Personen, hatten Einzeldosen und wiederholte Dosen ohne schwere unerwünschte Ereignisse eingenommen. Die letzte Kohorte umfasste sechs Personen, die das Medikament erhielten, und zwei Placebo (Kerbrat et al., New England Journal of Medicine 2016).

Vier der behandelten Teilnehmer stimmten der Veröffentlichung ihrer Daten zu. Bei dreien von ihnen entwickelte sich ab dem fünften Tag der Verabreichung ein akutes und schnell fortschreitendes neurologisches Syndrom: Kopfschmerzen, zerebelläre Symptome, Gedächtnisstörungen und Bewusstseinsstörungen. Die Magnetresonanztomographie zeigte bilaterale, symmetrische Hirnschäden mit Mikroblutungen, die hauptsächlich die Brücke und die Hippocampi betrafen. Ein Patient starb an Hirntod. Die beiden anderen erholten sich, aber einer hatte Gedächtnisstörungen und der andere ein zerebelläres Syndrom. Der vierte Teilnehmer blieb symptomfrei.

Die am häufigsten wiederholte Erklärung für diese Katastrophe spricht von einer Wirkung außerhalb des Ziels auf andere neuronale Lipasen. Es ist jedoch wichtig zu wissen, dass die Autoren des Berichts im New England Journal of Medicine ihn mit dem umgekehrten Satz beenden: Der Mechanismus dieses toxischen Hirnsyndroms bleibt unbekannt. Die Schlussfolgerung für den Leser lautet also nicht „Die Hemmung von FAAH ist gefährlich“, sondern „Die Stärke und Selektivität des Moleküls entscheiden über alles, und das natürliche Cannabidiol des menschlichen FAAH hemmt überhaupt nicht“.

Verändert das FAAH-Gen den Anandamidspiegel beim Menschen?

Ja, und das zeigt sich in der Bildgebung des Gehirns. Die häufige Variante des FAAH-Gens, die als C385A bezeichnet wird, ist mit einer verringerten Enzymaktivität verbunden. In einer Studie mit 82 gesunden Erwachsenen hatten Träger des Allels 385A eine schwächere Reaktivität der Amygdala auf bedrohliche Reize und gleichzeitig eine stärkere Reaktivität des ventralen Striatums auf Belohnung (Hariri et al., Biological Psychiatry 2009).

Das Auseinanderlaufen dieser beiden Effekte ist interessanter als jeder für sich genommen. Bei Trägern von 385A nahm die Korrelation zwischen der Reaktivität der Amygdala und Angst als Merkmal ab, während die Korrelation zwischen der Reaktivität des Striatums und Impulsivität, gemessen durch die Diskontierung verzögerter Belohnung, zunahm. Dieselbe Variante, die vorteilhaft in Bezug auf Angst aussieht, wird von den Autoren mit einem erhöhten Risiko für Sucht und Fettleibigkeit in Verbindung gebracht.

Die praktische Konsequenz ist, dass die Antwort auf alles, was Anandamid erhöht, nicht bei zwei Personen gleich sein muss. Wer von Natur aus eine niedrige FAAH-Aktivität hat, hat wahrscheinlich einen erhöhten endocannabinoiden Tonus und könnte nach einer Intervention weniger Unterschied empfinden. Dies ist eine Hypothese, die aus der Genetik abgeleitet wurde, und kein Ergebnis einer Studie, die die Reaktion auf Cannabidiol zwischen Genotypen vergleicht.

Was erhöht Anandamid außer Cannabidiol?

Am besten dokumentiert ist Bewegung. Laufen erhöht sowohl den Beta-Endorphin- als auch den Anandamidspiegel im Blut, und Studien an Mäusen haben gezeigt, dass die cannabinoiden Rezeptoren, nicht die opioid Rezeptoren, für die beiden Hauptbestandteile des Läuferhighs verantwortlich sind (Fuss et al., PNAS 2015).

Die Einzelheiten sind lehrreich. Der angstlösende Effekt hing von ungestörten CB1-Rezeptoren auf GABA-ergischen Neuronen im Vorderhirn ab, und die Schmerzlinderung von der Aktivierung peripherer CB1- und CB2-Rezeptoren. Die Beruhigung nach dem Laufen änderte sich jedoch nicht nach der Blockade der cannabinoiden oder opioid Rezeptoren, und die Euphorie bei Mäusen kann nicht untersucht werden. Das Thema wird in unserem Beitrag über das Läuferhigh und das endocannabinoide System ausführlicher behandelt.

Pflanzliche Modulatoren dieses Systems existieren, wirken jedoch anders, als die populäre Version besagt. Alkylamide aus Echinacea binden stärker an den CB2-Rezeptor als endogene Cannabinoide, mit einer Affinitätskonstante von etwa 60 Nanomol im Vergleich zu über 1500 Nanomol für CB1, und modulieren die Zytokinsekretion im menschlichen Vollblut (Raduner et al., Journal of Biological Chemistry 2006). Dies ist eine Rezeptorbindung und nicht die Hemmung von FAAH, und dieser Unterschied sollte nicht verwischt werden.

Häufig gestellte Fragen

Hemmung des menschlichen FAAH-Enzyms durch Cannabidiol?

Nein. Cannabidiol hemmt FAAH bei Nagetieren, aber nicht beim Menschen, daher kann die Hemmung dieses Enzyms den Anstieg von Anandamid bei Menschen nach seiner Einnahme nicht erklären. Für diesen Anstieg ist die Konkurrenz um intrazelluläre Transportproteine der FABP-Familie verantwortlich, die Anandamid zum abbauenden Enzym transportieren (Elmes, J Biol Chem, 2015).

Bedeutet ein hoher Anandamidspiegel weniger Angst?

Nicht auf einfache Weise. Träger des FAAH 385A-Variants mit verringerter Enzymaktivität hatten eine schwächere Reaktivität der Amygdala auf Bedrohungen, aber gleichzeitig eine stärkere Reaktivität des Belohnungssystems und eine höhere Impulsivität. Dieselbe Variante ist mit einem erhöhten Risiko für Sucht und Fettleibigkeit verbunden.

Wie unterscheidet sich Cannabidiol von dem Inhibitor BIA 10-2474?

In Bezug auf Stärke, Selektivität und Ziel. BIA 10-2474 war ein experimentelles Medikament, das zur Hemmung von FAAH entwickelt wurde und nach fünf Tagen der Verabreichung ein akutes neurologisches Syndrom auslöste. Cannabidiol hemmt das menschliche FAAH überhaupt nicht, und das Enzym von Nagetieren nur in mikromolaren Konzentrationen, sodass es dieses Wirkungsprofil in keiner Weise reproduziert.

Erhöht Echinacea den Anandamidspiegel?

Die Studie von Raduner et al. zeigt etwas anderes: Alkylamide aus Echinacea binden selbst an den CB2-Rezeptor mit einer Affinitätskonstante von etwa 60 Nanomol und modulieren die Zytokinsekretion im menschlichen Vollblut. Dies ist eine Wirkung auf den Rezeptor und nicht die Hemmung des abbauenden Enzyms von Anandamid.

Ersetzt körperliche Betätigung die Supplementierung?

Wir ziehen keinen solchen Vergleich, da ihn niemand gemessen hat. Es ist bekannt, dass Laufen den Anandamid- und Beta-Endorphinspiegel im Blut erhöht, und im Mausmodell hängt der angstlösende Bestandteil des Läuferhighs von den CB1-Rezeptoren ab. Es gibt keine Studie, die diesen Effekt mit der Einnahme von Cannabidiol bei Menschen vergleicht.

Der Artikel hat informativen und edukativen Charakter und stellt keine medizinische Beratung dar. Konsultieren Sie vor der Anwendung von Cannabis oder CBD zu therapeutischen Zwecken einen Arzt, insbesondere wenn Sie andere Medikamente einnehmen, schwanger sind oder stillen.

Autor: Michał Waluk · Veröffentlicht: 2026-08-09 · Aktualisiert: 2026-08-17