Spastyczność w stwardnieniu rozsianym - dlaczego napięcie mięśni kontroluje CB1, a nie CB2

Stwardnienie rozsiane (SM) dotyka w Polsce ponad 45 000 osób, a spastyczność - bolesne, mimowolne skurcze i sztywność mięśni - jest jednym z najbardziej upośledzających objawów choroby. Konwencjonalne leki jak baklofen czy tizanidyna przynoszą ulgę tylko części chorych i niosą ze sobą sedację oraz zawroty głowy. Kannabinoidy, zwłaszcza preparat Sativex zatwierdzony przez EMA, wykazują skuteczność tam, gdzie inne leki zawodzą. Dlaczego? Odpowiedź tkwi w anatomii receptorów - CB1 dominuje w ośrodkowym układzie nerwowym dokładnie tam, gdzie spastyczność jest generowana.

KLUCZOWE INFORMACJE
• CB1 dominuje w OUN - rdzeniu kręgowym i mózgu - co czyni go kluczowym celem terapeutycznym w spastyczności SM (Pertwee, British Journal of Pharmacology, 2010)
• Sativex (THC:CBD 1:1) jest zatwierdzony przez EMA na spastyczność oporną w SM i dostępny w Polsce na receptę
• CB2 jest receptorem obwodowym i immunologicznym - jego rola w spastyczności jest wtórna, choć ważna dla neuroinflammacji SM
• Spastyczność SM to nadmierne pobudzenie motoneuronów - CB1 w neuronach ruchowych redukuje to pobudzenie przez hamowanie presynaptyczne

Co to jest spastyczność i dlaczego SM ją powoduje?

Spastyczność w SM dotyka 60-80% pacjentów w ciągu życia z chorobą (Kister et al., Neurology, 2013). Mechanizm jej powstawania jest ściśle związany z patofizjologią SM: demielinizacja dróg piramidowych (szlaków korowo-rdzeniowych) zaburza zstępujące hamowanie motoneuronów rdzeniowych. Normalna komunikacja nerwowa wzdłuż szlaków ruchowych obejmuje równowagę sygnałów pobudzających (glutaminergicznych) i hamujących (GABA-ergicznych). Gdy mielina jest zniszczona, sygnały hamujące nie docierają sprawnie do rdzenia kręgowego.

Wynik: nadmierne pobudzenie motoneuronów alfa w rogach przednich rdzenia - motoneuronów odpowiedzialnych za skurcz mięśni. Mięśnie dostają „komendę skurcz” bez równoważącej „komendy rozkurcz”. Kliniczne efekty to wzmożone odruchy głębokie, klonus, bolesne mimowolne skurcze i sztywność - łącznie oceniane w skali Ashwortha lub skali NRS (0-10).

Dlaczego CB1, a nie CB2 jest kluczowy dla spastyczności?

Receptor CB1 jest jednym z najgęściej rozmieszczonych receptorów GPCR w mózgu i rdzeniu kręgowym - ekspresja CB1 jest szczególnie wysoka w prążkowiu, korze mózgowej, móżdżku i rdzeniu kręgowym (Pertwee, British Journal of Pharmacology, 2010). Aktywacja CB1 przez kannabinoidy (endogenne lub egzogenne) powoduje presynaptyczne hamowanie uwalniania neuroprzekaźników - zarówno glutaminianu (pobudzającego), jak i GABA (hamującego). Główny efekt netto w neuronach ruchowych to redukcja nadmiernego pobudzenia.

CB2 ma zupełnie inną dystrybucję: jest skoncentrowany w komórkach układu odpornościowego (limfocyty, makrofagi), mikroglejach mózgu i tkankach obwodowych. CB2 jest receptorem immunologicznym - jego rola polega przede wszystkim na modulowaniu stanu zapalnego, nie na regulacji napięcia mięśniowego. W SM CB2 jest niezwykle ważny dla hamowania neuroinflammacji (postęp uszkodzeń mieliny), ale nie jest tym receptorem, który „odblokowuje” spastyczne mięśnie. To dlatego preparaty selektywne dla CB2 nie wykazują działania antyspastatycznego.

Zauważyliśmy w piśmiennictwie interesującą kwestię: w modelu myszy EAE (eksperymentalnego autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia, będącego modelem SM) podawanie agonistów CB1 redukuje spastyczność mierzoną tonem kończyn bez wpływu na postęp demielinizacji. Podawanie agonistów CB2 odwrotnie - spowalnia postęp choroby, ale nie zmienia tonu mięśniowego. Te dwa receptory działają na dwie różne warstwy SM: CB2 na przyczynę (zapalenie), CB1 na objaw (spastyczność).

Jak THC aktywuje CB1 i redukuje spastyczność?

THC (delta-9-tetrahydrokannabinol) jest częściowym agonistą CB1 z wysokim powinowactwem do tego receptora. W neuronach ruchowych rdzenia kręgowego aktywacja CB1 przez THC wyzwala kaskadę sygnałową: sprzężenie z białkiem Gi/Go → inhibicja cyklazy adenylanowej → zmniejszenie stężenia cAMP → otwarcie kanałów potasowych (hiperpolaryzacja) i zamknięcie kanałów wapniowych → zmniejszenie uwalniania glutaminianu ze szczelinki presynaptycznej.

Końcowy efekt: motoneuron alfa jest mniej pobudzany, synapsy nerwowo-mięśniowe „wyhamowują”, mięsień dostaje mniej bodźców skurczowych. Spastyczność maleje. Skala mechanizmu jest jasna w badaniu Sativexu u pacjentów z SM: w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo zmniejszenie spastyczności w skali NRS wynosiło średnio 1,3 punktu vs placebo po 4 tygodniach terapii (Collin et al., European Journal of Neurology, 2010).

Rola CBD w spastyczności - pośrednia, ale istotna

CBD ma słabe bezpośrednie powinowactwo do CB1 jako agonista - nie jest w stanie samodzielnie powielić efektu antyspastatycznego THC przez CB1. Jednak CBD modyfikuje efekt THC (zmniejsza jego działania niepożądane psychoaktywne) i wywiera własne mechanizmy działania na napięcie mięśniowe przez inne szlaki (Argueta et al., Int J Mol Sci, 2020):

• Hamowanie FAAH - wzrost poziomu anandamidu, który jest endogennym agonistą CB1
• Modulacja TRPV1 - desensytyzacja kanałów bólowych w nocyceptorach (vide poprzedni artykuł)
• Działanie przeciwzapalne na mikroglej przez PPAR-gamma - pośrednie spowolnienie demielinizacji
• Modulacja receptorów glicynowych - dodatkowe działanie relaksujące mięśnie

Dlatego kombinacja THC + CBD (jak w Sativexie 1:1) wykazuje synergizm farmakologiczny niedostępny dla żadnego z kannabinoidów osobno. CBD „optymalizuje” efekt THC, nie zastępuje go w kontekście spastyczności.

Sativex - co pokazują badania kliniczne?

Nabiksymol (Sativex), spray doustny z THC 2,7 mg i CBD 2,5 mg na porcję, jest pierwszym cannabinoidem zatwierdzonym przez EMA na konkretne wskazanie kliniczne. Mechanizm to agonizm CB1 (THC) w połączeniu z modyfikacją przez CBD. Program badań klinicznych obejmował ponad 2000 pacjentów z SM (Novotna et al., European Journal of Neurology, 2011).

Kluczowe wyniki: responderzy (chorzy z redukcją spastyczności o co najmniej 20% w ciągu 4 tygodni) stanowili 47-68% leczonych w zależności od badania. To wyraźnie wyższy odsetek niż w grupach placebo (33-40%). Co ważne z perspektywy klinicznej - Sativex zatwierdzono dla pacjentów, u których inne leki (baklofen, tizanidyna, dantrolena) zawiodły. Oznacza to, że mechanizm CB1 oferuje coś, czego nie ma w standardowym arsenale terapeutycznym.

Z naszego przeglądu literatury wynika, że dyskusja kliniczna skupia się obecnie na pytaniu, kto jest „responderem” na nabiksymol - identyfikacja biomarkerów odpowiedzi to aktywny obszar badań. Wydaje się, że pacjenci z wyraźną komponentą zapalną SM (nawracająco-zwalniający typ) reagują lepiej niż ci z pierwotnie postępującym SM - co koreluje z rolą CB2 w modulowaniu zapalenia.

Tabela: CB1 vs CB2 w kontekście SM i spastyczności

Endokannabinoidowy tonus rdzeniowy - co się zmienia w SM?

W zdrowym rdzeniu kręgowym endokannabinoidy (anandamid i 2-AG) są produkowane „na żądanie” przez neurony postsynaptyczne i działają wstecznie na synapsy presynaptyczne - tłumiąc nadmierne wydzielanie glutaminianu lub GABA. Ten mechanizm endogennej modulacji synaptycznej utrzymuje napięcie mięśniowe w ryzach. W SM ten system jest zaburzony.

Demielinizacja i neuroinflammacja prowadzą do zmian ekspresji receptorów CB1 w rdzeniu kręgowym. Badania pośmiertne tkanki rdzeniowej pacjentów z SM wykazały zarówno upregulację CB1 w obszarach objętych procesem zapalnym, jak i regionalną utratę neuronów zawierających CB1 (Benito et al., Brain, 2007). To paradoks SM: ciało próbuje kompensować uszkodzenia przez wzmacnianie systemu CB1, ale postępująca degeneracja neuronów ostatecznie zmniejsza bazę receptorową.

Praktyczna konsekwencja dla terapii: preparaty kannabinoidowe dostarczone z zewnątrz (jak THC w Sativexie) mogą „zastąpić” niedoborowy endogenny tonus kannabinoidowy w rdzeniu - tam, gdzie własny układ endokannabinoidowy jest zbyt zniszczony, by samodzielnie utrzymać kontrolę nad spastycznością. To nie jest jedynie objawowe łagodzenie - to farmakologiczne odtwarzanie utraconej regulacji neurochemicznej.

Praktyczne aspekty stosowania kannabinoidów w spastyczności SM

Zatwierdzenie Sativexu przez EMA i jego dostępność w Polsce na receptę stawiają kannabinoidy w innej kategorii prawnej niż większość preparatów CBD dostępnych bez recepty. Sativex jest lekiem drugiego rzutu - stosowanym po niepowodzeniu co najmniej dwóch standardowych leków antyspastatycznych. Protokół stosowania zakłada stopniowe miareczkowanie dawki: pacjent zaczyna od 1-2 porcji dziennie i zwiększa o 1 porcję dziennie do maksymalnie 12 porcji, szukając „okna terapeutycznego” - najniższej dawki dającej akceptowalną ulgę bez nasilonych działań niepożądanych (Zajicek et al., Lancet Neurology, 2012).

Działania niepożądane THC (zawroty głowy, psychoaktywność, sedacja) są głównym ograniczeniem klinicznym. Tu pojawia się rola CBD jako „moderatora” - CBD działa jako negatywny allosteryczny modulator CB1, zmniejszając maksymalną odpowiedź (ale nie potencję) THC na CB1. Mówiąc prościej: CBD „łagodzi” efekty psychoaktywne THC, zachowując antyspastatyczny. Dlatego stosunek 1:1 w Sativexie jest farmakologicznie uzasadniony, a nie arbitralny.

Najczęściej zadawane pytania

Dlaczego kannabinoidy działają na spastyczność w SM przez CB1, a nie CB2?

CB1 jest dominującym receptorem w OUN - rdzeniu kręgowym i mózgu - gdzie generowana jest spastyczność. CB2 to receptor układu odpornościowego i tkanek obwodowych. Spastyczność SM wynika z nadmiernego pobudzenia motoneuronów rdzeniowych, a CB1 w tych neuronach redukuje to pobudzenie przez hamowanie presynaptyczne glutaminianu (Pertwee, BJPh, 2010).

Czy Sativex jest zatwierdzony na spastyczność w SM?

Tak - nabiksymol (Sativex, THC:CBD 1:1) jest zatwierdzony przez EMA i dostępny w Polsce na receptę dla dorosłych z SM ze spastycznością oporną na inne leczenie. Działanie odbywa się przez agonizm CB1 w rdzeniu kręgowym, redukując nadmierną aktywność motoneuronów. Badanie Collin et al. (EJN, 2010) wykazało istotną redukcję spastyczności vs placebo.

Jak mierzy się spastyczność w SM i co pokazują badania?

Standardową skalą jest zmodyfikowana skala Ashwortha (0-5) lub NRS (0-10). Badania Sativexu wykazały, że 47-68% leczonych osiąga klinicznie istotną redukcję spastyczności (powyżej 20%). Novotna et al. (EJN, 2011) potwierdzili skuteczność u pacjentów niereagujących na standardowe leki, co podkreśla unikalność mechanizmu CB1.

Czy sam CBD bez THC działa na spastyczność?

CBD ma słabe bezpośrednie powinowactwo do CB1, więc efekt antyspastatyczny przez CB1 jest ograniczony. CBD pośrednio moduluje napięcie mięśni przez wzrost anandamidu (hamowanie FAAH), TRPV1 i receptory glicynowe. Jednak THC jako silny agonista CB1 jest niezastąpiony w bezpośredniej redukcji spastyczności - dlatego kombinacja THC + CBD działa synergistycznie.

Jakie inne mechanizmy, poza CB1, tłumaczą działanie kannabinoidów w SM?

Poza CB1 kannabinoidy działają przez CB2 w mikroglejach (hamowanie neuroinflammacji i spowalnianie demielinizacji), PPAR-gamma (neuroprotekcja, działanie przeciwzapalne), TRPV1 (modulacja bólu neuropatycznego w SM) i receptory glicynowe (dodatkowe działanie miorelaksacyjne). To wielotorowe działanie wyjaśnia kliniczne korzyści szersze niż samo zmniejszenie napięcia mięśniowego.

Artykuł ma charakter informacyjno-edukacyjny i nie zastępuje konsultacji z lekarzem. Jeśli jesteś w ciąży, karmisz piersią, przyjmujesz leki lub masz schorzenia przewlekłe, skonsultuj zastosowanie suplementów lub ziół ze specjalistą.

Autor: Michał Waluk · Opublikowano: 2026-05-04 · Aktualizacja: 2026-05-04