Spastyczność w stwardnieniu rozsianym: dlaczego napięcie mięśni kontroluje CB1, a nie CB2

Stwardnienie rozsiane to w Polsce choroba dziesiątków tysięcy osób: chorobowość rejestrowana wyniosła w 2022 roku 53,2 tysiąca pacjentów (raport NFZ o zdrowiu, 2025). Spastyczność, czyli bolesne skurcze i sztywność mięśni, dotyczy ponad 60% chorych. Baklofen i tyzanidyna pomagają tylko części z nich, a przy tym powodują senność i zawroty głowy. Nabiksymol, czyli preparat z konopi zarejestrowany właśnie w tym wskazaniu, działa u osób, u których tamte leki zawiodły. Ten artykuł tłumaczy, dlaczego odpowiada za to receptor CB1, gdzie leży granica tego wyjaśnienia i co naprawdę pokazały badania kliniczne, bo ich wyniki są słabsze, niż powtarza większość poradników. Prostujemy przy okazji dwa zdania, które w tekstach o konopiach krążą jako pewnik i nie mają pokrycia w źródłach.

KLUCZOWE INFORMACJE
• Spastyczność dotyczy ponad 60% chorych na SM (Collin i in., Neurological Research 2010).
• Nabiksymol jest w Polsce lekiem na receptę, zarejestrowanym w procedurze wzajemnego uznania, a nie centralnie przez EMA.
• W badaniu Collina analiza podstawowa nie wykazała istotnej różnicy wobec placebo.
• Blokada CB1 nasila spastyczność u zwierząt silniej niż blokada CB2.

Czym jest spastyczność i dlaczego SM ją powoduje?

To wzmożone napięcie mięśni wynikające z utraty hamowania, a nie z nadmiaru pobudzenia w samym mięśniu. Demielinizacja dróg korowo-rdzeniowych zaburza zstępujące hamowanie motoneuronów rdzeniowych. Sprawna komunikacja nerwowa wzdłuż szlaków ruchowych opiera się na równowadze sygnałów pobudzających i hamujących. Gdy mielina jest uszkodzona, sygnały hamujące nie docierają do rdzenia z tą samą sprawnością.

Efektem jest nadmierne pobudzenie motoneuronów alfa w rogach przednich rdzenia kręgowego, czyli komórek, które bezpośrednio odpowiadają za skurcz włókien mięśniowych. Mięsień dostaje polecenie skurczu bez równoważącego polecenia rozkurczu. Klinicznie widać to jako wzmożone odruchy głębokie, klonus i bolesne skurcze mimowolne.

Nasilenie ocenia się skalą Ashwortha albo jej wersją zmodyfikowaną, a w badaniach klinicznych częściej numeryczną skalą oceny od 0 do 10, w której pacjent sam określa nasilenie objawu. Ta druga jest wygodna statystycznie, ale ma wadę, o której trzeba pamiętać przy czytaniu wyników: mierzy odczucie chorego, nie opór mięśnia mierzony przez badającego. Dwie skale nie muszą się zgadzać u tej samej osoby.

Dlaczego za spastyczność odpowiada CB1, a nie CB2?

Bo CB1 siedzi w neuronach, a CB2 głównie w komórkach odpornościowych. Badanie tkanki mózgowej pobranej pośmiertnie od chorych na SM pokazało, że CB1 ulega ekspresji w neuronach korowych, oligodendrocytach i ich komórkach prekursorowych, a także w makrofagach i naciekających limfocytach T. CB2 znaleziono natomiast w limfocytach T, astrocytach oraz w mikrogleju okołonaczyniowym i reaktywnym (Benito i in., Journal of Neuroscience 2007).

Rozmieszczenie tłumaczy podział ról. Napięcie mięśniowe powstaje w synapsach neuronów ruchowych, więc receptor obecny w neuronach ma tam bezpośredni wpływ, a receptor obecny w komórkach odpornościowych oddziałuje na stan zapalny, czyli na inną warstwę choroby. Ta sama praca pokazała, że mikroglej z receptorem CB2 rozkłada się równomiernie w blaszkach aktywnych, a w blaszkach przewlekle aktywnych skupia się na ich obwodzie.

Trzeba jednak uważać na zdanie, które w poradnikach pojawia się jako oczywiste: że związki wybiórcze wobec CB2 nie mają żadnego działania przeciwspastycznego. Praca, od której zaczęła się cała ta dziedzina, mówi coś innego. W mysim modelu SM spastyczność i drżenie łagodziły zarówno agoniści nieselektywni, jak i JWH-133, związek wybiórczy wobec CB2. Zablokowanie receptorów nasilało oba objawy, przy czym wyraźniej po zablokowaniu CB1 (Baker i in., Nature 2000). CB1 jest więc dźwignią główną, ale nie jedyną.

Jak THC działa na CB1 i zmniejsza napięcie mięśni?

Przez hamowanie presynaptyczne, czyli zmniejszenie ilości neuroprzekaźnika uwalnianego do szczeliny synaptycznej. THC jest częściowym agonistą receptorów CB1 i CB2, a siła jego działania zależy od tego, ile receptorów jest w danej tkance, jak sprawnie przekazują sygnał i ile endokannabinoidów krąży w niej w danym momencie (Pertwee, British Journal of Pharmacology 2008).

Kaskada wygląda następująco: pobudzony CB1 sprzęga się z białkiem Gi/Go, hamuje cyklazę adenylanową, obniża stężenie cAMP, otwiera kanały potasowe i zamyka wapniowe. Zakończenie presynaptyczne ulega hiperpolaryzacji i uwalnia mniej glutaminianu. Motoneuron alfa dostaje słabszy bodziec, a mięsień mniej poleceń skurczu.

To wyjaśnienie ma jednak granicę, o której łatwo zapomnieć. Hamowanie presynaptyczne przez CB1 dotyczy zarówno przekaźników pobudzających, jak i hamujących, więc kierunek efektu netto zależy od tego, na których synapsach receptor akurat siedzi gęściej. W układzie ruchowym przeważa efekt wyciszający, ale nie jest to prosta zależność typu więcej THC, mniej napięcia. Częściowy agonizm oznacza również, że powyżej pewnego poziomu pobudzenia receptora efekt przestaje rosnąć, a działania niepożądane rosną dalej.

Co CBD wnosi do tego mechanizmu?

Mniej, niż sugeruje popularna wersja, i przez inne receptory. Zacznijmy od prostowania: często powtarzane zdanie, że CBD podnosi poziom anandamidu przez hamowanie enzymu FAAH, nie broni się u człowieka. Stężenie hamujące enzym o połowę wynosi dla wariantu szczurzego około 1520 nanomoli, a dla wariantu ludzkiego przekracza 25 000 nanomoli, co przegląd farmakologiczny opisuje wprost jako wykluczenie FAAH z listy realnych celów CBD u ludzi (Mlost i in., Int J Mol Sci 2020).

Cele, które w tym samym przeglądzie się bronią, wyglądają inaczej. CBD pobudza kanały TRPA1, TRPV1 i TRPV4 już w niskich stężeniach nanomolowych. Działa na receptor jądrowy PPAR-gamma, co ma znaczenie zwłaszcza w kontekście zapalenia. Jest też dodatnim modulatorem allosterycznym receptorów glicynowych, a nasilenie prądów przez podtyp alfa-3 tych receptorów korelowało z tłumieniem przewlekłego bólu neuropatycznego w modelach zwierzęcych.

Wobec samego CB1 rola CBD jest wręcz hamująca. W badaniach na komórkach CBD zachowywał się jak niekompetycyjny ujemny modulator allosteryczny receptora CB1: obniżał zarówno skuteczność, jak i siłę działania THC oraz endokannabinoidu 2-AG na szlaki sygnałowe zależne od tego receptora (Laprairie i in., British Journal of Pharmacology 2015). Proporcja zbliżona do jeden do jednego w preparacie ma więc uzasadnienie farmakologiczne, ale polega ono na tonowaniu działania THC, a nie na dokładaniu drugiego efektu przeciwspastycznego.

Co pokazują badania kliniczne nad nabiksymolem?

Wynik dodatni, ale wyraźnie słabszy, niż brzmi w streszczeniach marketingowych. W badaniu z udziałem 337 chorych analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem nie wykazała istotnej różnicy wobec placebo. Istotność pojawiła się dopiero w analizie zgodnej z protokołem, obejmującej 79% uczestników: spadek w skali numerycznej o 1,3 punktu wobec 0,8 punktu w grupie placebo, a odsetek osób z poprawą co najmniej o 30% wyniósł 36% wobec 24% (Collin i in., Neurological Research 2010).

Rok później opublikowano badanie o innej konstrukcji, które ten problem obeszło. Spośród 572 włączonych chorych 272 osoby, czyli niespełna połowa, uzyskały poprawę o co najmniej 20% w czterotygodniowej fazie wstępnej i tylko one przeszły do fazy losowej z placebo. W tej wzbogaconej grupie 241 osób różnica wypadła wyraźnie na korzyść leku, a razem z nią poprawiły się częstość skurczów, zaburzenia snu i ogólna ocena zmiany dokonywana przez pacjenta, opiekuna i lekarza (Novotna i in., European Journal of Neurology 2011).

Konstrukcja wzbogacona jest uczciwa wobec praktyki klinicznej, bo odzwierciedla sposób, w jaki lek jest stosowany, ale zawęża wnioskowanie. Mówi, jak działa u osób, które już wstępnie zareagowały, a nie u przeciętnego chorego na SM. Zaburzenia snu były tu punktem drugorzędowym i ten wątek rozwijamy osobno przy bezsenności u dorosłych.

Czym różnią się CB1 i CB2 w stwardnieniu rozsianym?

Różnicą lokalizacji, która przekłada się na różnicę ról terapeutycznych. Poniższa tabela zbiera to, co daje się przypisać do prac cytowanych wyżej, bez wyników przenoszonych z innych chorób.

Wiersz ostatni jest tu najciekawszy, bo nie mówi o tym, co dodanie substancji potrafi zrobić, tylko o tym, co dzieje się po jej odjęciu. Nasilenie objawów po zablokowaniu receptora wskazuje, że układ endokannabinoidowy uczestniczy w kontroli napięcia na bieżąco, a nie dopiero wtedy, gdy ktoś poda lek.

Co dzieje się z układem endokannabinoidowym w SM?

Zmienia się to, gdzie i w jakich komórkach receptory się pojawiają. W zdrowym rdzeniu endokannabinoidy powstają na żądanie w neuronach postsynaptycznych i działają wstecznie na zakończenia presynaptyczne, tłumiąc nadmierne wydzielanie przekaźników. Ten mechanizm utrzymuje napięcie mięśniowe w ryzach bez udziału jakiegokolwiek leku.

W tkance osób chorych obraz jest inny i dotyczy przede wszystkim komórek glejowych. Praca Benita i współpracowników opisuje to jako indukcję wybiórczej ekspresji receptorów CB1 i CB2 oraz enzymu FAAH w komórkach gleju, przy czym FAAH ograniczał się do neuronów i przerośniętych astrocytów. Autorzy widzą w tym argument za udziałem układu endokannabinoidowego w patogenezie choroby lub w jej przebiegu.

Nie jest to jednak dowód na to, że układ endokannabinoidowy w SM po prostu słabnie i trzeba go uzupełnić z zewnątrz. Taka narracja krąży po tekstach o konopiach, ale cytowana praca opisuje zmianę wzorca ekspresji, nie jej ubytek. Ostrożniejsze i bardziej zgodne ze źródłem jest zdanie, że układ ten reaguje na chorobę, a leczenie próbuje wykorzystać jego mechanizm, a nie zastąpić brakujący składnik. Ta różnica ma znaczenie także przy ocenie CBD w przewlekłym bólu, gdzie ten sam skrót myślowy pojawia się najczęściej.

Na jakich zasadach nabiksymol jest dostępny w Polsce?

Wyłącznie na receptę i wyłącznie jako leczenie kolejnego rzutu. Preparat jest zarejestrowany w polskim Rejestrze Produktów Leczniczych pod numerem pozwolenia 20802, a podmiotem odpowiedzialnym jest Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd. Rejestracja przeszła procedurę wzajemnego uznania między państwami członkowskimi, nie procedurę centralną Europejskiej Agencji Leków. To rozróżnienie bywa mylone w tekstach o konopiach medycznych, a ma znaczenie praktyczne: pozwolenie obowiązuje w tych krajach, które je uznały, nie automatycznie w całej Unii.

Wskazanie zarejestrowane obejmuje dorosłych ze spastycznością o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu w przebiegu SM, u których inne leki przeciwspastyczne nie przyniosły dostatecznej poprawy. Skład preparatu opiera się na proporcji THC do CBD zbliżonej do jeden do jednego. Dawkowania nie podajemy, bo ustala je lekarz indywidualnie, a schemat opisany w charakterystyce produktu leczniczego zakłada stopniowe dochodzenie do najniższej skutecznej dawki pod nadzorem.

Ograniczeniem klinicznym pozostają działania niepożądane pochodzące od THC: zawroty głowy, senność i efekty psychoaktywne. W badaniu Collina lek oceniono mimo to jako ogólnie dobrze tolerowany, a większość zgłoszonych zdarzeń niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Produkty z CBD dostępne bez recepty nie są zamiennikiem tego leku i nie były badane w tym wskazaniu.

Najczęściej zadawane pytania

Dlaczego kannabinoidy działają na spastyczność w SM głównie przez CB1?

Bo CB1 występuje w neuronach, w tym w komórkach kory i w oligodendrocytach, a CB2 przede wszystkim w limfocytach, astrocytach i mikrogleju (Benito i in., Journal of Neuroscience 2007). Napięcie mięśniowe powstaje w synapsach neuronów ruchowych, więc receptor neuronalny wpływa na nie bezpośrednio, a odpornościowy działa na stan zapalny.

Czy związki działające na CB2 w ogóle nie zmniejszają spastyczności?

Zmniejszają, choć słabiej. W mysim modelu SM spastyczność i drżenie łagodził także JWH-133, agonista wybiórczy wobec CB2, a zablokowanie receptorów nasilało objawy wyraźniej po zablokowaniu CB1 niż CB2 (Baker i in., Nature 2000). Zdanie o całkowitym braku działania preparatów selektywnych wobec CB2 jest więc nieprawdziwe.

Czy nabiksymol jest zatwierdzony przez EMA?

Nie w procedurze centralnej. W Polsce preparat figuruje w Rejestrze Produktów Leczniczych z numerem pozwolenia 20802, uzyskanym w procedurze wzajemnego uznania między państwami członkowskimi. Jest dostępny na receptę dla dorosłych ze spastycznością w przebiegu SM, u których inne leki przeciwspastyczne okazały się niewystarczające.

Czy samo CBD działa na spastyczność?

Nie ma na to danych z badań u ludzi, a mechanizm przemawia raczej przeciw. Wobec receptora CB1 CBD zachowuje się jak ujemny modulator allosteryczny i osłabia działanie THC (Laprairie i in., British Journal of Pharmacology 2015). Popularne wyjaśnienie przez hamowanie enzymu FAAH nie broni się przy ludzkim wariancie tego enzymu.

Jak mierzy się skuteczność leczenia spastyczności w badaniach?

Najczęściej numeryczną skalą od 0 do 10, w której pacjent sam ocenia nasilenie objawu, rzadziej skalą Ashwortha mierzoną przez badającego. W badaniu Collina z 2010 roku analiza podstawowa nie wykazała istotnej różnicy wobec placebo, a istotność pojawiła się dopiero w analizie zgodnej z protokołem.

Artykuł ma charakter informacyjno-edukacyjny i nie stanowi porady medycznej. Przed rozpoczęciem stosowania konopi lub CBD w celach terapeutycznych skonsultuj się z lekarzem, zwłaszcza jeśli przyjmujesz inne leki, jesteś w ciąży lub karmisz piersią.

Autor: Michał Waluk · Opublikowano: 2026-08-09 · Aktualizacja: 2026-08-15